Мезень была основана в XV—XVI веках на месте Окладниковой слободы (Сокольня Нова) и Кузнецовой слободы Мезенского уезда Архангелогородской губернии. Мезень преобразована в город указом Екатерины II от 25 января по ст. стилю 1780 года (в составе Архангельской области Вологодского наместничества). С 1784 года Мезень находилась в Архангельском наместничестве, с 1796 года по 1929 год — в Архангельской губернии.